眼是人类接收外界信息最重要的器官。眼球最前端的角膜组织被喻为眼睛的窗户，其高度透明性是保持良好视觉的前提。很多原因诸如外伤、感染、严重干眼，甚至遗传性眼病可以导致角膜新生血管（CNV）形成，角膜透明度下降，最终严重影响患者视力。近日，工程技术与化学化工领域最有影响力的顶级刊物之一Chemical Engineering Journal在线发表了亚新.体育 (中国) 官方网站眼科研究所李炜教授、楚成超副教授与公共卫生YAXIN SPORTS分子影像及转化医学中心刘刚教授团队的合作研究成果“In vivo assembly drug delivery strategy based on ultra-small nanoparticles: Toward high drug permeation and accumulation for CNV treatment”。该研究基于一种体内组装给药策略，仅通过滴眼液点药结合近红外激光照射，对角膜新生血管进行了高效而安全的治疗。

有报道显示在全球范围内每年约有140万角膜病患者产生CNV，其中大约12%重度CNV患者失明，针对CNV的治疗研究一直是角膜病领域的研究热点。李炜教授、刘刚教授与楚成超副教授在2020年报道了一种光照疗法结合基因治疗的CNV协同治疗方案（Adv Sci. 2020, 2000346）。其中的光照疗法是利用光动力和光热效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。该技术的关键点在于将能吸收特定波长激光的光敏剂富集于目标组织或者细胞内，通过激光使其在局部产生高温和氧化反应使靶细胞或组织受损或死亡，但该报道中光敏剂的输送、富集、清除的效率仍有较大的提升空间。

基于以上研究背景，团队在该课题中将血管靶向前驱分子RGD-Bis（DPA-Zn）和超小型光敏颗粒AuPt-ICG NPs引入治疗方案中。前者用于靶向结合角膜中的新生血管内皮细胞，而后者是光热疗法（PTT)与光声成像（PAI）在组织内实现的重要媒介。

体外实验证实上述两者对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）均无明显细胞毒性，且两者在细胞内通过自组装结合为光敏剂后表现出更长时间的滞留性能。在近红外激光照射下，大量吸收自组装光敏剂的血管内皮细胞增殖能力与迁移能力明显下降，对前驱分子吸收度低的角膜上皮细胞和角膜内皮细胞则保持良好活性。

在体内实验中，研究人员通过滴眼液点药的方式分别将血管靶向前驱分子和超小型光敏颗粒在不同时间点滴在眼表面，两种药物先后进入血管内皮细胞，然后在细胞内进行自组装。该项策略不仅可以防止两者在细胞外自组装成尺寸较大的颗粒而无法进入细胞膜，而且在细胞质中进行自组装也相对延长了组合药物在细胞内存留的时间。团队使用SD大鼠角膜缝线诱导角膜新生血管，在分步滴加滴眼液后通过光声成像观察角膜新生血管内药物的富集程度。发现在对大鼠末次滴眼的6-12小时内，自组装光敏剂在角膜中仍有较高的富集程度，而在24小时后，角膜内的光敏剂几乎被全部清除。药物在角膜血管内皮细胞中的高富集率与低残留率显示出该方案优异的有效性与安全性。

光敏剂在细胞内完成自组装后，研究人员随即采用低能量近红外激光对角膜新生血管照射治疗8分钟。治疗3天后裂隙灯与体外共聚焦显微镜观察即可见角膜新生血管的管径下降，血管内皮标志物CD31的表达明显下降，角膜新生血管明显消退。

本研究展现了一种创新性的角膜药物递送形式，并从多维度展现了该方法的安全性与有效性，为角膜新生血管疾病的治疗提供了新的策略。

在该项工作中，刘刚教授与楚成超副教授创新性地改进了光敏剂，李炜教授根据药物特点提出了创新性的眼部输送方案。三位学者充分发挥各自团队学科优势，进行医工学科交叉联合研究，产生了具有重要临床应用价值和应用前景的成果。本论文的通讯作者为李炜教授、刘刚教授、楚成超副教授。于静雯（医YAXIN SPORTS18级博士生）、吴益明（医YAXIN SPORTS19级硕士生）、代奇轩（分子影像中心21级博士生）为共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1385894722034544

（文/吴益明 审核/李炜 楚成超）